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动脉粥样硬化（ AS）的病理进度与血管内皮细胞（ECs）对血流能源学的高度明锐性密切关联。临床询查标明，AS斑块非均匀分手于动脉系统的曲折或分叉区域，这些部位的血流模式以回荡剪切应力（ OSS）为主。与直动脉中结识的层流剪切应力（LSS）不同，OSS通过设备EC表型滚动触发促炎、促氧化应激及代谢芜杂等病理反应，导致单核细胞浸润、脂质积存和斑块酿成，从而开动AS早期病变发展。这种力学-生物学耦合效应领导，血流模式的空间异质性是决定AS区域易理性的中枢身分之一。

剪切应力的力学特质通过互异激活分子通路调控EC功能稳态。LSS通过上调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、核因子E2关联因子2（Nrf2）和Krüppel样因子2（KLF2）等保护性卵白，保管EC的抗炎、抗氧化及血管舒张功能，有用扼制泡沫细胞酿成和血管平滑肌细胞终点增殖。相背，OSS通过激活核因子κB（NF-κB）和活性氧（ROS）信号级联，促进黏附分子和促炎细胞因子抒发，同期龙套细胞间联接卵白，加多内皮通透性并加快低密度脂卵白（LDL）向内膜的渗入，最终酿成恶性病理轮回。

机械信号转导机制为AS调整提供了新地方。ECs通过整合素、低级纤毛、离子通谈（如Piezo1）及细胞骨架收罗将力学刺激滚动为生化信号，这一历程触及MAPK、YAP/TAZ等多条通路。但是，现存药物多聚焦于调控脂质代谢或炎症因子，败落对力学微环境的重编程政策。基于此，四川大学华西病院康复医学中心与康复医学询查所在一篇综述中，贯通剪切应力影响AS的分子机制，并磋商基于力学仿生材料、基因裁剪或小分子兴盛剂的新式调整范式。询查恶果发表于“Biomedecine & pharmacotherapie”期刊题为“Effects of shear stress on vascular endothelial functions in atherosclerosis and potential therapeutic approaches”。

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1 内皮机械传感器反应剪切力的作用

小窝

小窝（Caveolae）算作细胞膜独特结构，通过其中枢卵白Caveolin-1（Cav-1）参与机械应力感知与细胞保护。剪切应力可设备内皮细胞Cav-1富集，促进小窝蚁集以增强信号感知。小窝通过形态展平开释膜面积，缓冲张力波动，保管细胞结识性。Cav-1缺失会松开机械信号转导，扼制一氧化氮等舒血管介质合成，损害血管舒张与重塑功能。动物实考据实，内皮特异性敲除Cav-1可致血流颐养禁锢，而再行抒发则可规复。这标明小窝通过Cav-1介导的膜张力缓冲与信号转导双重机制，在血流能源学调控中弘扬作用。

图1 动脉粥样硬化进展阶段。

原发性纤毛

原发性纤毛是血管内皮细胞感知剪切应力的核情绪械传感器，其分手与功能具有劲学依赖性。在回荡剪切应力区域密度加多，层流区则荒芜。纤毛通过多囊卵白复合物PC-1/2将力学刺激滚动为Ca²⁺信号并激活eNOS合成NO。PC-1缺失或PC-2终点可阻断信号传导，纤毛拼装禁锢则加重动脉粥样硬化，具有保护作用。

图2 剪切应力对血管不同部位内皮细胞功能的影响。

离子通谈

离子通谈是内皮细胞感知剪切应力的中枢元件，通过调控Ca²⁺信号颐养血管功能。TRP眷属成员（如TRPC1、TRPV4、TRPP2）酿成复合通谈反应力学刺激，介导Ca²⁺内流，触发NO合成与血管舒张。机械明锐通谈Piezo1在层流剪切应力中尤为关键，其激活可促进NO开释与血管重生；内皮特异性敲除Piezo1会导致NO合成禁锢、血管舒张受损及高血压。这些通谈通落伍空特异性激活，将力学信号滚动为生化应对，保管血管稳态并抵牾动脉粥样硬化进展。

联接卵白

细胞联接卵白通过力学信号转导调控血管樊篱与炎症反应，PECAM-1是中枢要害。粘附联接、紧密联接和过失联接（如CX37/CX40）共同反应剪切应力。CX37扼制单核细胞黏附，CX40与TET1协同增强樊篱完好性。PECAM-1算作机械传感器，与Gαq/11等酿成复合物传递信号。在AS易感区，回荡剪切应力上调PECAM-1，促进白细胞浸润与凋一火；其缺失在APOE⁻/⁻小鼠层流区加快斑块，湍流区减少病变。

糖萼

糖萼是隐秘内皮细胞的多糖卵白复合层，通过力学化学偶联调控樊篱功能与氧化应激顾惜。其中枢组分算作机械传感器，层流剪切应力可加多其厚度并促进抗氧化酶抒发，而糖萼缺失则松开钙信号与一氧化氮合成。其垂直拉伸可触发NO开释与钙信号级联，将力学刺激转为生化应对。糖萼龙套是动脉粥样硬化的早期事件，层流区其淡雅结构扼制炎症与氧化损害，回荡区降解则加重脂质千里积与单核细胞黏附。因此，靶向糖萼缔造有望减速动脉粥样硬化进展。

2 剪切力及关联信号通路

eNOS信号通路

内皮细胞中不同剪切应力通过互异化调控eNOS信号通路影响动脉粥样硬化进度。层流剪切应力通过激活PI3K/Akt和AMPK/SIRT1通路，促进eNOS磷酸化与脱乙酰化，增强NO合成，弘扬抗AS作用；但同期设备Pyk2结合并扼制eNOS，酿成负反馈以保管氧化还原稳态。回荡剪切应力则显赫裁汰eNOS功能，松开内皮保护。

KLF2信号通路

转录因子KLF2是内皮细胞反应剪切应力的中枢调控要害，具有抗动脉粥样硬化作用。层流剪切应力上调KLF2，扼制糖酵解与炎症因子，激活eNOS等血管保护卵白，并阻断NF-κB通路，保管血管稳态。回荡剪切应力则裁汰KLF2，促进炎症因子开释与斑块进展。内皮特异性KLF2缺失可加重小鼠动脉粥样硬化病变。他汀、二甲双胍及白藜芦醇等药物通过设备KLF2抒发减速AS进度。

Nrf2信号通路

氧化应激通度日性氧失衡加重动脉粥样硬化，剪切应力类型决定其调控地方。层流剪切应力通过激活eNOS-NO通路及NRF2核转位扼制ROS生成，并协同KLF2上调HO-1等抗氧化酶；回荡剪切应力则通过NADPH氧化酶和线粒体ROS促进氧化损害。LSS激活ERK5-KLF2/Nrf2信号轴，Nrf2缺失在某些模子中减小斑块。

3 剪切力与线粒体稳态

线粒体算作内皮细胞氧化应激与炎症的中枢要害，既是ROS的主要开头与损害靶点，也通过保管钙稳态参与力学信号转导。层流剪切应力通过擢升膜电位、促进线粒体交融及增强抗氧化酶抒发保管稳态；回荡剪切应力则协同ox-LDL设备线粒体超氧化物爆发与凋一火，开动内皮功能禁锢。

4 剪切力与内皮炎症

内皮细胞的炎症反应受剪切应力动态调控。回荡剪切应力通过激活NF-κB和AP-1通路开动促炎表型，上调VCAM-1、MCP-1等，促进单核细胞黏附；层流剪切应力则通过KLF2/NRF2轴扼制NF-κB/p300复合物酿成，增强抗氧化顾惜，阻断炎症级联。实验披露，从回荡流切换至层流可裁汰促炎因子并减少白细胞浸润。

5 剪切力与内皮细胞法子性细胞圆寂（PCD）

机械力（如层流/回荡剪切应力）通过内皮细胞名义机械传感器（如离子通谈、整合素）动态颐养凋一火、自噬与焦一火等PCD步地。其中，层流剪切应力（LSS）扼制凋一火并激活保护性自噬，而回荡剪切应力（OSS）则促进焦一火及终点自噬，通过炎症级联反应和内皮樊篱龙套加快斑块酿成。靶向PCD的力学调控节点可为动脉粥样硬化提供打扰新政策。

细胞凋一火

内皮细胞凋一火在动脉粥样硬化中具有双重调控特征，取决于剪切应力类型。层流剪切应力通过激活KLF2依赖的VEGF/VEGFR2通路促进内皮存活，上调Adam15增强黏附，并设备p21扼制缺氧凋一火，同期通过Grx1保管线粒体稳态。相背，回荡剪切应力通过激活p53效应卵白触发凋一火，并上调PECAM-1和TLR2加重氧化应激与炎症。扼制mTORC2可激活自噬撤销受损线粒体，阻断氧化性凋一火。

自噬

自噬在内皮细胞中呈现力学依赖性双重效应：基础自噬保管氧化还原均衡、扼制炎症并促进NO诈欺，而过度自噬则激发细胞圆寂与斑块失稳。层流剪切应力通过激活SIRT1等通路增强自噬通量，扼制凋一火与朽迈，减少斑块酿成；自噬颓势则阻断NO合成，加重氧化应激。回荡剪切应力作用呈参数依赖性：高强度OSS扼制自噬，加重炎症；低强度短时程OSS则顷刻激活保护性自噬。询查披露，自噬扼制剂仅加重层流区斑块进展，领导力学微环境决定自噬功能导向。

细胞焦一火

焦一火是一种新式促炎性法子性细胞圆寂，通过Gasdermin D孔谈酿成介导细胞膜离散。低剪切应力（如回荡流）通过激活STAT3通路、下调TET2抒发，设备线粒体功能禁锢，加重内皮细胞焦一火及炎症因子开释。比较层流剪切应力，低剪切区焦一火发生率显赫升高，领导力学环境可特异性调控细胞圆寂模式。褪黑激素、雌激素、红景天苷及FGF21等通过扼制NLRP3、增强线粒体自噬或抗氧化应激，披露抗焦一火后劲。

6 剪切力与内皮细胞通透性

血管内皮樊篱完好性受剪切应力动态调控。层流剪切应力通过结识黏附联接、紧密联接及过失联接，扼制MCP-1抒发并减速糖萼降解，减少脂质渗入与炎症浸润；回荡剪切应力则龙套VE-cadherin一语气性，加多内皮更新与脂质千里积，加快脂肪条纹酿成。糖萼算作力学明锐樊篱，在层流下保管完好，回荡流设备其零散，龙套内皮选拔性通透功能。

7 剪切力与内皮细胞过甚他细胞之间的串扰

在动脉粥样硬化进度中，剪切应力通过调控内皮细胞（EC）表型影响其与单核细胞、血管平滑肌细胞（VSMC）的病理交互。促炎性EC激活后招募单核细胞至内膜，分化为巨噬细胞并同一脂质酿成泡沫细胞；同期EC与泡沫细胞分泌的趋化因子设备VSMC迁徙至内膜，合成细胞外基质酿成纤维斑块。这一恶性轮回进一步强化EC的促炎表型，加快斑块进展（图3）。靶向剪切应力介导的EC-免疫/VSMC交互收罗可为打扰疾病提供新念念路。

图3 剪切应力在颐养内皮细胞与其他细胞间串扰中的作用。

剪切力调控单核细胞对内皮细胞的粘附

回荡剪切应力通过上调PECAM-1促进内皮凋一火与单核细胞黏附，并设备CX3CL1抒发增强THP-1细胞黏附；层流剪切应力则扼制CX3CL1激活。机械明锐通谈Piezo1与TRPV4酿成级联效应，介导Ca²⁺内流龙套内皮樊篱，促进单核细胞浸润。层流应力通过结识VE-cadherin改善樊篱功能，减少单核细胞迁徙。内皮细胞还可开释miR-205/712等促炎microRNA酿成正反馈环路。

剪切力在内皮功能禁锢后颐养平滑肌细胞表型

层流剪切应力通过保管血管平滑肌细胞收缩表型扼制其去分化与增殖，并设备内皮细胞分泌miR-143/145促进其静止；同期扼制促凋一火miR-126开释，减少VSMC凋一火。回荡剪切应力则下调收缩基因，激活PDGF-BB/TGF-β1信号，开动VSMC炎症与终点增殖，并促使内皮开释miR-146a/708/451/98等扼制NF-κB通路以阻断去分化。这些机制标明，层流应力通过力学-分子偶联保管血管稳态，而回荡应力龙套EC-VSMC交互收罗，设备促炎表型并加快血管重构。

8 与剪切力关联的动脉粥样硬化调整设施

询查标明，回荡剪切应力区域PCSK9抒发升高，加重炎症与脂质千里积，单抗药物及siRNA基因千里默可裁汰风险；APOC3基因敲除有用扼制斑块进展；层流剪切应力设备lncRNA LASSIE及miR-146a/708/98结识内皮樊篱并扼制炎症，而回荡剪切应力则上调促炎miR-712/92a等。

轨则诱导加多层流剪切应力，促进内皮抗氧化酶抒发与自噬，增强平滑肌蹂躏，改善血管功能并结识斑块。手术调整通过重构血流能源学改善预后，TAVI激活Piezo1扼制单核细胞炎症，4D血流磁共振阐明其裁汰主动脉涡流与回荡剪切应力，减轻内皮损害；PCI蚁集体外反搏优化剪切应力模式结识斑块。

图4 图形撮要。

总之，血流能源学剪切应力通过调控内皮细胞机械信号收罗影响动脉粥样硬化进度。层流剪切应力激活KLF2/NRF2等保护性通路，扼制炎症、氧化应激，保管内皮稳态；回荡剪切应力则设备促炎表型，促进单核细胞黏附与脂质千里积。KLF2/NRF2轴的药物及基因疗法可重构内皮功能，科学诱导通过增强层流改善力学微环境。临床打扰如TAVI通过裁汰回荡剪切应力减轻炎症，但需结揣摸较模子优化植入参数。夙昔应聚焦多靶点疗法、个体化诱导处方及力学分子机制贯通，竣事精确调整冲破。

参考文件：Cheng H, Zhong W, Wang L, Zhang Q, Ma X, Wang Y, Wang S, He C, Wei Q, Fu C. Effects of shear stress on vascular endothelial functions in atherosclerosis and potential therapeutic approaches. Biomed Pharmacother. 2023 Feb;158:114198. doi: 10.1016/j.biopha.2022.114198. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36916427.

原文无间：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36916427/

Impact Factor:8.3

ISSN:0753-3322 (Print)；1950-6007 (Electronic)

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发布于：上海市